癌症患者免疫相关不良事件后免疫检查点抑制剂的再挑战
免疫检查点抑制剂（ICIs）极大改善了多种类型癌症的临床获益，并越来越多地用于疾病早期。由于免疫疗法适应症的扩大，患者数量将继续增长。
ICIs的使用导致了潜在的严重甚至致命的免疫相关不良事件（irAEs）的发生，而中断ICI使用并经类固醇治疗后，大多数irAEs会消退。在多数情况下，ICI治疗暂时中断后的再挑战似乎是可以想象的，但在irAE后免疫治疗再挑战的安全性只有有限的数据。最新关于ICI再挑战的小样本研究报告相同irAE的复发率在18％～42％之间。尽管是前瞻性研究，但这些结果主要集中在抗程序性细胞死亡1（PD-1）和/或抗程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）ICIs或特定的irAE（例如结肠炎）上。对于接受任何ICI方案治疗的大样本研究，评估再挑战的安全性是必不可少的。
在这项研究中，我们旨在确认停止ICI后再挑战的同一irAE的复发率，并进一步报道首次irAE后再挑战的安全性。我们使用了VigiBase，这是由瑞典Uppsala监控中心管理的WHO药物警戒数据库。
数据库包含了从世界卫生组织国际药物监测计划多个成员国中收集到的多万份个案安全报告。我们提取了自数据库建立（）到年9月1日的irAE病例。我们将ICI方案分类为抗PD-1/抗PD-L1单药，抗CTLA-4单药以及抗PD-1/抗PD-L1联合抗CTLA-4。
此分析仅是探索性的，因为在VigiBase中没有系统地报告不同irAE的发生情况。药物警戒中心可以通过添加有关药物不良反应的详细信息来更新病例。因此我们将irAE病例分类为初始病例或更新病例。
主要终点是ICI再挑战后同一irAE的复发率。次要终点包括再挑战和非再挑战病例irAE的发生率，再挑战后irAE复发相关的因素等。
免疫相关不良事件
在VigiBase中确定的例总病例中，有例（0.1％）发生了至少1个ICI相关的irAE。年在VigiBase中登记了第一个与ICI治疗相关的irAE病例。初始irAE发病的中位（IQR）时间范围从心肌炎的28（16-65）天到糖尿病的（40-）天（图1）不等。大多数为严重irAEs（0/，[85.6％]），例（11.4％）为致命性irAE。
ICI再挑战
在例发生irAE的病例中，例（25.4％）与ICI再挑战相关（表1）。对于最初接受联合治疗的患者（n=[15.9％]），ICI再挑战采用抗PD-1或抗PD-L1单药者例[51.9％]，抗CTLA-4单药者52例[5.3％]）或联合治疗例[42.8％]。
ICI再挑战更多用于头颈部肿瘤（再挑战病例：n=[2.4％]vs非再挑战病例：n=[1.9％]）、肾脏肿瘤（[10.0％]vs[5.6％]）和泌尿系统肿瘤（[3.9％]vs[2.2％]）患者；而妇科肿瘤（47[0.9％]vs[1.6％]）、肺癌（[38.9％]vs[41.9％]]）和前列腺癌（8[0.1％]vs93[0.6％]）患者再挑战较少。内分泌irAEs后再挑战病例更为普遍（肾上腺功能紊乱再挑战病例：[6.1％]vs非再挑战病例：n=[4.5％]，糖尿病：[4.0％]vs[2.8％]，甲状腺炎：[12.7％]vs[11.0％]，葡萄膜炎：97[1.6％]vs[1.0％]），而在肺炎发生后再挑战报道较少（[21.0％]vs[22.3％]）。在本研究中ICI再挑战病例（心肌炎：[1.7％]；神经系统irAE：[6.9％]）和非再挑战病例（心肌炎：[1.9％]；神经系统irAE：[6.9％]）高死亡率irAEs（即心肌炎和神经系统irAEs）发生率相似。在再挑战和非再挑战病例中，每种类型的初始irAE的中位（IQR）发病时间也相似。
应用抗PD-1/抗PD-L1单药治疗（再挑战病例：n=[71.2％]vs非再挑战病例：n=[68.5％]）和联合治疗（[15.9％]vs2[13.1％]）比抗CTLA-4单药治疗（[12.9％]vs[18.3％]）进行再挑战的比例更高（表1）。与非再挑战病例相比，再挑战病例发生更严重的irAEs（[87.3％]vs[85.1％]），但死亡人数更少（[10.5％]vs[11.7％]）。
ICI再挑战后irAE复发率
根据器官分层的初始irAE的复发率如图2所示。3例心肌炎患者中无人复发，19例神经系统irAE患者中有3例复发，1例以血管炎（0.8％）作为初始irAE的患者再挑战后复发了血管炎（表2）。抗PD-1/抗PD-L1单药再挑战后的复发率为28.6％（n=；95％CI，24.0％-33.2％），抗CTLA-4单药再挑战后的复发率为47.4％（n=7；95％CI，24.8％-69.9％），联合治疗再挑战后复发率为43.5％（n=18；95％CI，29.1％57.8％）。
在可用信息再挑战组中，20例（4.4％）再挑战后发生了不同的irAE。结肠炎是最常见的irAE，有10例（50.0％）。
可用信息再挑战复发相关的因素
多因素分析中，在调整了年龄，性别，ICI方案，随访状态和irAE类型后，以下变量与较高的irAE复发率相关：抗-CTLA-4方案（报告OR，3.5；95％CI，1.05-11.64；P=0.04），年龄，结肠炎（报告OR，2.99；95％CI，1.6-5.59；P0.），肝炎（报告OR，3.38；95％CI，1.31-8.74；P=0.01）和肺炎（报告OR为2.26；95％CI为1..32；P=0.01）。
除肺炎外，复发性和非复发性irAEs的初始irAE发生的中位（IQR）时间相似，而肺炎在复发性irAEs中发生的时间较非复发性irAEs晚（88[58-]天vs44[20-90]天）。
本研究报告了VigiBase病例发生首次irAE后，采用相同ICI再挑战后的最广泛特征。尽管为回顾性设计，且没有不良事件分级数据通用术语标准，但该研究仍具有许多优势。
总体而言我们发现，大约有四分之一至三分之一的患者在首次发生irAE中断ICI治疗后，接受相同的ICI挑战又复发了相同的irAE，4.4％的患者发生了不同的irAE。但本研究数据通常在不良事件发生后不久进行药物警戒通知，因此可能会错过复发延迟的irAE。其次，VigiBase只能检索与同一药物相关的相同不良事件的再挑战信息，并没有系统地报告药物再挑战后其他不良事件的发生（与初始不良事件不同）。
在本研究中我们描述了复发的其他特征，这些特征补充了先前病例系列发表的特征。再挑战疗后，结肠炎，肝炎和肺炎的复发率高于其他irAE，而肾上腺irAE的复发率低于其他irAE。对于后一个发现的可能解释是，类固醇替代疗法的使用可以预防疾病的复发，另一个解释是不存在肾上腺irAEs的可逆性。在亚组分析中，irAE类型和ICI方案的不同，irAE复发率亦有所不同。联合治疗后，肺炎复发率最高（85.7％，或联合治疗再挑战后4例中有4例，抗PD-1或抗PD-L1单药治疗再挑战3例中有2例）。这些发现与以前的报告一致。在这项研究中，与其他初始irAE相比，被认为对生命威胁最大的初始irAE（包括心肌炎和神经性irAE）似乎与更高的复发率无关；3例心肌炎患者中无人复发，19例神经系统irAE患者中有3例复发。
关于第一次irAE后继续联合治疗的安全性，目前尚缺乏可用的信息。Pollack等人证明，在将抗CTLA-4和抗PD-1药物联合治疗转移性黑色素瘤的过程中，irAE后行抗PD-1再挑战有18%的患者出现同一irAE的复发，并且有21％的患者发生了不同的irAE。在本研究中，提取了60例联合治疗后可用信息再挑战患者的病例，在接受相同联合治疗再挑战的24例患者中，4例肺炎患者全部复发，这表明临床医生在这种情况下必须保持谨慎。
是否进行ICI再挑战的问题至关重要。irAE管理的实用指南基于临床观察和专家共识，但并未讨论再次挑战的可能性。随机研究表明，在ICI停用后，irAEs患者可能会有良好的临床结局。因此，尽管需要评估长期数据以证实该结论，但是许多病情持续稳定或反应良好的患者可能不需要ICI进行维持治疗。而发生irAE中断ICI后进展的患者可能会发现ICI再挑战是有益的。在没有具体建议的情况下，每个病例都需要对再挑战的决定进行商讨，并且可以针对特定患者考虑。在这种情况下，一个多学科的审查委员会，以及用于识别和治疗ICI毒性作用的适当监测和标准治疗算法，可能是有价值的。
这项研究有几个局限性。首先，它只评估了在第一次irAE后使用相同ICI药物进行再挑战的病例，并且仅对相同irAE的复发进行了评估。由于VigiBase中可用的信息有限，因此只能通过探索性的方式评估再挑战后不同irAE的发生情况。此外，数据库中没有关于复发性irAE的严重性和致命性的数据。尽管该研究中包括了一些有关危及生命的初始irAE（即心肌炎和神经系统irAE）的数据，但临床医生在对患有此类irAE的患者进行ICI再挑战时应有批判性判断和极其谨慎的态度。数据库中有92％的再挑战病例没有提供信息，因为它们没有提供再挑战的结果。因此这里给出的大多数数值结果都表明了一般模式。在更新病例中，复发率可能更高（报告偏差）。但是数据库缺乏有关初始irAE管理的信息，特别是不可能提取使用皮质类固醇或任何免疫抑制药物的数据；这些药物可以在病例中报告，但无法区分是针对irAE的处方药还是与irAE无关，且在irAE发生前可能已使用很长一段时间。而且研究尚无关于ICI中断和再挑战之间延迟的数据。
此外，药物警戒性数据库还存在一些偏差，例如报告不足和数据丢失。VigiBase中的所有病例都是根据用《管制活动医学词典》自报的，因此未报告有关irAE严重程度的其他临床数据，尤其是不良事件分类和毒性作用管理的通用术语标准。此外尽管提取病例级别结构与VigiBase中的标准数据库有所不同，因为它包含有关药物再挑战的信息，但它不包含有关第二种不良事件的严重性和管理的任何信息。药物警戒分析可以信号检测并生成需要复制的假设，理想情况下可以进行前瞻性临床研究。
在再挑战中，与其他irAE相比，结肠炎，肝炎和肺炎的复发率更高。再挑战条件需要在前瞻性临床试验中进行进一步研究。
CharlesDolladille,StéphaneEderhy,etal.ImmuneCheckpointInhibitorRechallengeAfterImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsWithCancer.JAMAOncology.JAMAOncol.doi:10.1/jamaoncol..PublishedonlineApril16,.
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