志贺毒素是一种噬菌体编码的外毒素，可中断蛋白质翻译并充当肠出血性大肠杆菌（EHEC）的致病因子，肠出血性大肠杆菌是导致出血性结肠炎和急性肾衰竭的人类病原体。当食物的制备或者处理方式不卫生时，通常会发生食物中毒，大肠杆菌和痢疾杆菌是志贺毒素的两种常见来源，它是由细菌产生的一种蛋白质代谢过程。
由于人们通常会因为食用受污染的食物和水而感染这种细菌，因此在自然界中，志贺毒素暴露的最初迹象通常是胃肠道。人类和其他一些动物的血管内壁上有受体，使他们易受这种毒素的侵害，而其他动物是免疫的，因为没有这种毒素的受体可锁定。
大肠杆菌引起的食物中毒可谓最严重的食物中毒类型之一。但近日一科研团队发现这些可怕的后果可能只是感染后的外在表现，他们通过研究发现了特定大肠杆菌入侵免疫系统的新机制，而其中的关键便是志贺毒素，相关研究于近日发表在在《ScienceImmunology》发表。
大肠杆菌生活在多种动物的肠道中，有少部分大肠杆菌会在特定条件下引发疾病，比如胃肠道感染。一些大肠杆菌还可能引起尿路感染甚至败血症——这意味着，即便人们摄入致病菌的量非常少，也可能会病得很重。其中，能产生志贺毒素的大肠杆菌毒性严重，因其引发的感染会导致腹泻、发热，严重感染者可能死亡。幼儿感染后会引起急性中毒，大约有15%的幼儿患者会因此得肾脏疾病，还有一部分幼儿的肾脏可能会受到长期损伤。
在产生志贺毒素的大肠杆菌中，有一类亚型被称为肠出血性大肠杆菌（EHEC）。这种亚型常见于反刍动物的肠道中，比如牛。未经合格卫生处理的牛肉含有的EHEC很可能导致人群中爆发感染。
近年来，通过严格限制屠宰场的处理流程，此类情况有所改善，但危险仍然存在，比如含有牛粪便的液体流经屠宰厂附近的田地、以牛粪为肥料浇灌的蔬菜上都有可能出现EHEC。对人类而言，感染EHEC后往往难以治疗，如果抗生素使用情况不当，反而会让这些濒死的细菌产生更多志贺毒素。感染EHEC早期，人体免疫系统有相应的部分会做出反应，但EHEC非常擅长攻击这些部分，抑制其发出信号，从而“得逞”，在人的肠道中不受控制地生长。因此，关键在于如何阻止这种菌进入体内。
在人体免疫系统中，通过感知胞质脂多糖（LPS）并与之结合，炎性细胞凋亡蛋白酶可以启动相应的分子功能、触发细胞凋亡，让外来者受损，这一流程是免疫系统防御细菌入侵的重要机制。但当EHEC入侵时，这一防御机制会被破坏。为了弄清EHEC如何破坏免疫防线，研究小组从细菌库中提取了许多不同种类的EHEC，并让其感染免疫细胞。
科研人员筛选了一组缺少各种毒力因子的EHEC突变体，用于干扰炎症小体介导的细胞死亡的突变体。与野生型EHEC相比，缺少志贺毒素的EHEC菌株是更有效的巨噬细胞发烧和IL-1β分泌诱导剂。来自野生型EHEC的志贺毒素通过阻断caspase-11（一种细胞质LPS传感器）的活化形式裂解胃泌素D并开始在质膜上形成胃泌素孔的能力，从而干扰了热凋亡。志贺毒素的这种出乎意料的活性为EHEC提供了逃避先天免疫系统的其他手段。
研究小组发现，EHEC在感染宿主期间，其表达的志贺毒素会抑制消皮素D的活性，由受体蛋白酶Caspase-11（一种非经典炎症小体）介导的胞质LPS感知机制进而被抑制。此外，多种志贺毒素变体都会抑制小鼠及人体细胞中的胞质LPS感知机制。
本项研究不仅发现了新的作用机制外，这也是人们首次发现鼎鼎大名的志贺毒素可以破坏炎性小体。为了进一步找到志贺毒素具体产生抑制作用的原因、寻找抵抗这种抑制作用的药物，研究小组正在开展后续研究。
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