RelayTherapeutics最近的日子可能不太好过，美股市场最新股价11块，市值13亿美金左右，较巅峰期市值缩水了4分之3。截至年第一季度末，RelayTherapeutics持有9.亿美元的现金、现金等价物，低于年底的10亿美元。该公司预计这些资金将支持到年的运营。
图1Relay公司管线
今年4月份，RelayTherapeutics公布了RLY的早期临床数据，股价随即大跌40%，RLY-是一种异构体选择性PI3K抑制剂，此类药物在安全性和有效性方面都存在挑战，FDA也曾给予黑框警告。RLY的一期试验中仅观察到一个患者的部分反应，且RLY-的最佳剂量也未确定，这给药物的安全性和有效性带来了不确定性。虽然到目前为止还没有剂量限制性毒性（DLT）的报告，由于仍处于临床试验的早期阶段，随着研究的继续，可能会出现意想不到的不良反应。
图2RLY临床数据
Relay公司还有另外两个有前景的资产。首先是RLY-（见图2），小分子抑制剂，可靶向晚期或转移性FGFR2改变的实体瘤患者的FGFR2。其首次人体试验的初步数据显示，对FGFR2具有明显的抑制作用，而不受脱靶毒性的限制（如高磷酸血症）。在年与FDA讨论后，Relay选择继续进行FGFR2融合CCAtreatment-na?ve患者的单臂试验设计，以加快审批速度。RLY-已获得FDA和EMA的CCA孤儿药指定。
在新药情报库中搜集到年5月26号的信息显示，二期推荐剂量为70mgQD；在分组FGFRi-na?veCCAf/r中，ORR高达55%；在分组Prior-FGFRiCCAf/r中，ORR只有14%；说明接受过FGFRi治疗的患者中，ORR下降比较明显，在不同剂量下，最常见的TRAEs是低级别PPE(57%)、口炎(56%)、口干(38%)、脱发(28%)和眼干(22%)。
其次，GDC-(以前的RLY-)是Relay的另一个主要资产。该药物靶向晚期或转移性实体瘤患者的SHP2。Ia期试验于年完成入组。Relay与Genentech就GDC-的开发和商业化达成了合作。
图3GDC-与奥希替尼或西妥昔单抗的联用
随着诺华SHP2单药临床因有效性不足而失败，多数公司都在积极开展联用。如上图3，在情报库中搜集到年7月公开的一项Ib期研究，旨在评估GDC-与奥西替尼联合治疗不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，或与西妥昔单抗联合治疗转移性结直肠癌患者的安全性、药代动力学和活性。该临床招募了名患者，预计年12月底结束试验。主要终点为：不良事件参与者的百分比和有剂量限制性毒性的患者人数。
Relay的上述三款抑制剂都出自D.E.Shaw（DESRES首席科学家），三款药物的差异化方向很明确，都是针对特定蛋白具体亚型做出高选择性靶向。三款药物分别是FGFR2抑制剂RLY-、PI3Kα变构抑制剂RLY-、SHP2抑制剂RLY-。
另外，D.E.Shaw还开发了针对自身免疫性疾病和炎症性疾病的小分子抑制剂DES-。年6月13日，D.E.ShawResearch宣布与礼来公司就Kv1.3抑制剂DES-的临床开发和商业化签订了一项全球独家许可协议。礼来将支付万美元的首付款，潜在开发和商业里程碑付款高达4.75亿美元，以及全球销售的特许权使用费。
Kv1.3阻断剂的开发难点：对多个亚型需要高度选择性
KV1.3电压门控钾离子通道在质膜和线粒体中参与许多生理过程，主要是在免疫和神经系统中。利用特异性肽和小分子抑制剂靶向KV1.3通道的治疗，在癌症和自身免疫性疾病(如多发性硬化症、I型糖尿病、牛皮癣、接触性皮炎、类风湿性关节炎和重症肌无力)方面显示出巨大的潜力。但是，迄今为止，尚无靶向KV1.3的化合物批准上市。一些具有明确SAR关系的小分子抑制剂已被优化为选择性抑制剂递送到线粒体，这些抑制剂为治疗癌症和自身免疫性疾病提供了治疗潜力。
图4与Kv1.3通道相关的T淋巴细胞活化
年，小分子WIN-3、CP-被发现可以靶向Kv1.3通道。然而，这类分子缺乏对通道的选择性和特异性，除Kv1.3通道外对钠离子通道以及Kv1.4通道也存在阻断作用，从而导致了潜在的副作用。随后有多种小分子被发现，但都不能很好的解决选择性的问题。除了对钠离子通道和Kv1.4会抑制，对Kv1.1和Kv1.2也会产生阻断。
D.E.Shaw教授表示，DES-能够以高选择性的方式抑制离子通道蛋白Kv1.3。临床前研究证明了在几种慢性炎症和自身免疫性疾病(包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和特应性皮炎)模型中的有效性，并于年初在健康志愿者中成功完成了I期临床试验。但是，时隔一年半，暂时未报道DES-临床试验的结果。
靶点Kv1.3的研发进展
如下表1，据智慧芽新药情报库统计，截止年09月04日，全球共有11个Kv1.3药物，来自17个机构，覆盖19个适应症，开展4个临床试验，其中有两个小分子和两个多肽。进展最快的公司是selectION,Inc.，他们在临床1期、临床前和非在研阶段都有1个药物在研发中。
表1四个临床阶段的Kv1.3阻断剂
对适应症进行分析，如图5所示，目前临床在研适应症均为自身免疫方向，分别是银屑病、银屑病关节炎和特应性皮炎。
图5Kv1.3治疗的适应症热点图
美国、欧盟和德国是靶点Kv1.3药物研发阶段最高的国家/地区。国内公司中，武汉摩尔生物科技有限公司也在该靶点进行了研发，目前处于临床前阶段。
DES-的相关专利
如下图6，在智慧芽新药情报数据库中搜索D.E.ShawResearch和Kv1.3，共发现82组申请，11个INPADOC同族申请，集中在年申请了2个（申请日在3月和5月份）、年申请了5个，年申请了1个，以及年申请了两个；而DES-在年1月份开始进入一期临床。并且早在年9月，D.E.Shaw公司就公开了一种筛选电压门控蛋白的方法。目前临床分子DES-的结构尚未公开，只能从年和年6个INPADOC同族申请去寻找蛛丝马迹。
这6篇专利分别是：WO076285、WO071832、WO071812、WO071802、WO071803、WO071821。这几篇专利里面结构的合成难度都不大，不过多数化合物具有几个手性。有一些片段和母核还是比较新的，感兴趣的可以
