在上一期文章中，我们完整的整理了张小田主任在直播当中讲解的PD-1/PD-L1在临床当中应用常见的十大问题，其中一个问题主要讲到的是PD-1/PD-L1在临床当中常见的副作用，当然有一些患者针对于这个问题产生了疑问，那么我们在临床当中，对于PD-1/PD-L1的副作用应当如何进行处理。今天就为大家科普这一知识点!
正文免疫相关的不良反应（irAEs）
首先我们先来认识一个名词，PD-1受体抑制剂阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应（immune-relatedadverseevents,irAEs）。免疫相关不良反应可能发生的机制常见
乏力、输注相关反应、腹泻、结肠炎、肝毒性、肺炎、自身免疫性甲状腺疾病（甲减、甲亢）垂体炎、肾上腺功能减退症、1型糖尿病、急性肾损伤、淀粉酶及脂肪酶升高
其他
吉林巴利综合征等神经系统综合征、心脏毒性、红细胞再生障碍性贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、获得性血友病、眼部炎症、风湿性疾病和肌肉骨骼受累
其实，免疫治疗相关不良反应(irAEs)已经积累了大量的临床经验，绝大多数的免疫治疗相关不良反应的发生为1-2级，3-4级的不良反应发生率较低。国内外已出台了各种指南、规范去指导我们更好地处理相关不良反应。而且绝大多数的免疫治疗相关不良反应(irAEs)是可逆的，通过停药、激素的应用以及对症处理即可恢复，所以大家一定不要对免疫治疗相关不良反应的出现产生恐惧。irAEs相关的临床管理指南免疫相关的不良反应（irAEs）的处理原则
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南，版
01
皮肤毒性管理
患者症状：
片状皮炎、广泛性皮炎、斑丘疹（皮肤大疱形成除外），瘙痒，皮肤色素减退
处理对策：患者应出现症状即报告，中毒性表皮坏死松解症时可能威胁生命的免疫相关不良反应事件
伴或不伴症状的皮疹，范围＜10%BSA，避免接触皮肤刺激物，避免暴露在阳光下，推荐局部使用润肤剂，每日一次局部使用类固醇激素（弱效)霜剂。有瘙痒症状者可以口服或局部使用抗组胺药继续ICIs治疗。
皮疹范围10%~30%BSA，支持疗法如上，每日一次局部使用类固醇激素（中效）霜剂，或者每日两次（强效）霜剂。有瘙痒症状者可以口服或局部使用抗组胺药继续ICIs治疗。
皮疹范围＞30%BSA，或2级皮肤不良反应伴明显症状，停止ICIs治疗，局部治疗方法如上（强效）。类固醇激素治疗，轻到中度症状者泼尼松龙0.5~1mg/kg每天1次，使用3天，一到两周逐渐减量停药；症状严重者静脉注射泼尼松龙0.5~1mg/kg，起效后改为口服，2~4周逐渐减量停药，当不良反应恢复至1或轻度2级时，与患者沟通后可重新ICIs治疗
脱皮范围＞30%BSA伴有相关症状（例如：红斑，紫癜，表皮脱落），注射泼尼松龙1~2mg/kg，同时请皮肤科医生会诊，停止ICIs治疗。
02肝脏毒性管理
患者症状：
瘙痒、黄疸、恶心、呕吐，肝功能检查值升高
病理检测:
肝炎交界门管区混合炎性浸润
与中央静脉毗连的坏死与炎症活动
处理对策：
AST或ALT3借正常值上限(ULN)，总胆红素1.5倍ULN，继续ICIs治疗，每周监测1次肝功能，如肝功能稳定，适当减少监测频率。
AST或ALT3-5倍ULN，总胆红素1.5-3倍ULN，暂停ICls治疗，0.5-1mgkg泼尼松口服，如肝功能好转,缓慢减量,总疗程至少4周，泼尼松剂量减至≤10mg/日,且肝脏毒性≤1级,可重新ICIs治疗
AST或ALT5-20倍ULN，总胆红素3-10倍ULN，建议停用ICIs泼尼松剂量减至10mg/日,且肝脏毒性1级,可重新ICIs治疗每1-2天检测1次肝功能，如麦考酚酯效果仍不佳,可选加用他克莫司。请肝病专家会诊，进行肝脏CT或超声检查，考虑肝脏活检
AST或ALT20倍ULN，总胆红素10倍ULN，建议永久停用ICls治疗
肝胆免疫相关不良事件可能威胁生命。患者必须经过海氏法则评估。通过治疗中断、停止和/或皮质类固醇治疗，不良事件是可控可逆的。早期干预是有效管理的关键。
03胃肠道毒性管理患者症状：
腹痛，痉挛，排便习惯改变，腹泻，便秘，便血，肠穿孔症状，败血症，腹膜刺激症，肠梗阻。
病理表现：
大肠镜：乙状结肠溃烂的粘膜斑块
结肠炎症活跃，其中炎症细胞渗透入固有层，表面侵蚀
腺窝损伤，表面再生
处理对策：
无症状；只需临床或诊断性观察（1级腹泻4次/日），化验检查:血常规、肝肾功能、电解质、甲状線功能，粪便检查:镜检白细胞、虫卵、寄生虫、培养、病毒、艰难梭菌霉素、隐孢子虫和培养耐药病原体，可继续ICIs治疗，必要时口服补液、使用止泻药物对症处理，避免高纤维/乳糖饮食
腹痛；大便黏液或带血(2级腹泻频率4-6次/日)，化验检査和粪便检查同上，有结肠炎体征行胃肠x线检查，预约结肠镜检查和活检，暂停ICls治疗，无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗，口服泼尼松,Img/(kg.d)，如48-72小时激素治疗无改善或加重:增加剂量，至2mg(kg.d)；考虑加用英夫利西单抗。
剧烈腹痛;大便习惯改变;需要药物干预治疗;腹膜刺激征(3级腹泻频率=7次1日)，暂停ICIs治疗
症状危及生命;需要紧急干预治疗，永久停用ICIs治疗
免疫相关结肠炎是可能威胁生命的免疫相关不良事件。患者教育很重要，鼓励患者在症状一出现即报告。
04肺毒性（肺炎）管理患者症状：发热、咳嗽、咳痰，胸痛等。病理表现：
根据肺部CT可以分为：隐源性机化肺炎型（COP）、磨玻璃型（GGO）、间质性肺病型、过敏性肺炎型以及普通肺炎型。而在这五种类型中，隐源性机化肺炎往往意味着较重的病情
处理对策：
无症状，局部小于单个肺叶或25%肺实质，基线检查：胸部CT、血氧饱和度、血常规、肝肾功能、电解质、TFTs,ESR、肺功能，考虑在3-4周后复查胸部CT及肺功能，如影像学好转，密切随访并恢复治疗，如影像学进展，升级治疗方案暂停ICIs治疗，如影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新症状
新症状/症状恶化，涉及多个肺叶达到25-50%肺实质，影响生活，需要药物干涉，行胸部高分辨率CT,血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析，暂停ICIs治疗,直至降至GI静滴甲基泼尼松龙,1-2mg(kg-d),治疗48-72小时后,若症状改善,激素在4-6周内按照每周5-10mg逐步减量;若症状无改善,按C3-C4反应治疗;如不能完全排除感染,需考虑加用经验性抗感染治疗，3-4周后复在胸部CT，临床症状和影像学缓解至≤G1,免疫药物可在评估后使用
严重新发症状，累计所有肺叶或50%肺实质，个人自理能力受限，需吸氧，住院治疗。永久停用ICIs治疗,住院治疗若尚未完全排除感染,需经验性抗感染治疗;必要时请呼吸科或感染科会诊
危及生命的呼吸困难，ARDS，需要插管等紧急干预措施，永久停用ICIs治疗,住院治疗若尚未完全排除感染,需经验性抗感染治疗;必要时请呼吸科或感染科会诊
05
其他（类风湿性关节炎、肌炎或肌痛、输注反应）
类风湿性关节炎
轻度疼痛伴炎症症状(通过运动或加温可改善),红斑,关节肿胀，继续ICIs治疗
中度疼痛伴炎症改变,红斑，关节肿胀;影响使用工具性日常生活活动能力，暂停ICIs治疗，治疗4周后无改善推荐请内分泌科会诊
重度伴有炎症表现的剧痛,皮肤红疹或关节肿胀;不可逆的关节损伤;残疾;自理ADL受限，暂停或永久停用ICIs治疗
肌炎或肌痛
轻度症状伴或不伴疼痛，继续ICIs治疗
中度症状伴或不伴疼痛，影响使用工具性ADL，暂停ICIs直至相关症状得到控制
重度症状伴或不伴疼痛，影响自理ADL，暂停ICIs直至G1考虑收住入院，请内分泌科或神经内科会诊。
输注反应
轻度一过性反应，不必中断输液,或下调输液速度
较重的反应，中断输液,予以对症处理
延迟性，初始处理后症状再发住院治疗处理后遗症，永久停用ICIs，予以对症处理,同时青过敏相关的专科会诊
威胁生命的后果，永久停用ICIs,需要紧急处理
结语
随着免疫治疗的不断发展，irAEs也随之出现，大部分irAEs症状为轻至中度，最常见的有皮肤毒性，胃肠道毒性，肺毒性等，较少见的有肾毒性，心脏毒性等，目前关于irAEs的发生原因尚未明确，不同药物，不同瘤种的发病率不同，不同irAEs的发生时间也不同，目前各项关于irAEs指南的主要管理原则为：提前预防、早期诊断、全程监测、适当管理。具体步骤和方法包括：风险预防及告知；相关归因判断；免疫抑制剂的应用；相关专科会诊；重症支持治疗。
irAEs常规处理流程
具体治疗当然还是要咨询自己的主管医生，切记发现问题即上报，不要忽视问题哦！
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