FDA首次批准基于共同生物标志物的肿瘤治疗，而不是基于肿瘤在身体中的起源部位。
编译丨肿瘤科小超人
来源丨医学观察
美国食品药品管理局当地时间5月23日通过快速通道批准一项肿瘤治疗，用于具有一种特定遗传特征（生物标志物）的肿瘤患者。这是该机构首次批准基于共同生物标志物的肿瘤治疗，而不是基于肿瘤在身体中的起源部位。
FDA通过快速审批通道批准了pembrolizumab（Keytruda）的这个新适应症。FDA可通过这一通道批准的药物有：用于存在未满足医疗需求的疾病，以及已显示某些可能预测患者临床益处的效果。
Pembrolizumab用于这种适应症的推荐剂量为成人mg，儿童2mg/kg（最高mg），每3周一次静脉输注，30分钟滴完，直至：疾病进展、不可接受的毒性或患者无疾病进展达24个月。
目前还需要进一步研究来验证和描述pembrolizumab的预期临床益处，申办方正在对更多MSI-H或dMMR肿瘤患者进行这些研究。
适应症
Pembrolizumab的适应症为：确定具有生物标志物微卫星高不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性实体瘤成年和儿童患者。该适应症涵盖了早前治疗后疾病进展且没有令人满意的替代治疗选择的实体瘤患者，以及用化疗药物氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的结直肠癌患者。
“这是肿瘤领域一个重要的‘第一’。”FDA药品评价与研究中心血液学和肿瘤学产品办公室执行主任、兼FDA肿瘤学卓越中心主任RichardPazdur医学博士表示，“到目前为止，FDA一直是根据肿瘤在身体中的起源部位（例如肺癌或乳腺癌）来批准肿瘤治疗。我们现在根据肿瘤的生物标志物批准了一种药物，而不考虑肿瘤的起源部位。”
作用机理
MSI-H和dMMR肿瘤含有影响细胞内DNA正确修复的异常。具有这些生物标志物的肿瘤最常见于结直肠癌、子宫内膜癌和胃肠道恶性肿瘤，在发生于乳腺、前列腺、膀胱癌、甲状腺和其他部位的恶性肿瘤中也有，但较少见。大约5％的转移性结直肠癌患者有MSI-H或dMMR肿瘤。
Pembrolizumab通过以PD-1/PD-L1（在机体的免疫细胞和一些肿瘤细胞发现的蛋白质）细胞通路为靶点起作用。通过阻断这一通路，pembrolizumab可帮助机体免疫系统抗击肿瘤细胞。FDA此前批准了pembrolizumab用于治疗某些转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发性或转移性头颈部肿瘤，难治性经典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌患者。
临床数据
该批准是基于来自5项非对照性、多队列、多中心、单臂临床试验中入选的名MSI-H或dMMR肿瘤患者的数据。90名患者患有结直肠癌，59名患者被诊断为其他14种类型的恶性肿瘤。患者接受pembrolizumab每3周mg，或pembrolizumab每2周10mg/kg。治疗持续到出现以下情况：不可接受的毒性，或有症状、快速进展、需要紧急干预，或伴有功能状态下降的疾病进展。治疗持续时间最长为24个月。
主要疗效结果指标为客观反应率（ORR），根据RECIST1.1标准由放射科医师进行集中、盲法、独立评估，另一个是缓解持续时间。ORR为39.6％（95％CI：31.7，47.9）。接受pembrolizumab获得缓解的患者中有78％持续时间达到6个月或更长时间。11人完全缓解，48人部分缓解。无论患者被诊断为结直肠癌（36％）还是其他类型肿瘤（在其他14种类型肿瘤中为46％），ORR结果相似。
大多数患者（/）的MSI-H或dMMR肿瘤状态是通过本地实验室自建的研究用检测方法进行前瞻性测定，聚合酶链反应（PCR）检测用于MSI-H状态，或免疫组织化学（IHC）检测用于dMMR。对名患者中的14名，MSI-H状态是通过中心实验室自建的PCR检测在对名患者肿瘤样本的回顾性评估中进行确定的。
安全性
Pembrolizumab的常见副作用包括：疲劳、皮肤瘙痒、腹泻、食欲不振、皮疹、发热、咳嗽，呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、便秘和恶心。Pembrolizumab可引起免疫介导的副作用，这是严重的问题，包括原本健康器官的炎症，如肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌腺病和肾炎。发生过使用pembrolizumab后出现异基因造血干细胞移植相关的并发症或死亡。
出现严重或危及生命的输液相关反应的患者应停止使用pembrolizumab。怀孕或哺乳期女性不应使用pembrolizumab，因为它可能对发育中的胎儿或新生儿造成损伤。Pembrolizumab对MSI-H中枢神经系统肿瘤儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
专家点评
美国威尔康奈尔医学院临床副教授ElaineSchattner博士在福布斯网站发表了评论。她在对pembrolizumab表示肯定以后，也提出了几个问题：
首先是价格。使用pembrolizumab的大致费用为每年15万美元，这对许多肿瘤患者来说，是很大的开销。
其次是副作用。虽然有些患者能够很好地耐受这个药物，并能获得长期缓解和良好的生活质量，但对一小部分患者来说，这个药的副作用非常可怕。
另外，医生的临床经验非常重要。因为pembrolizumab只对一部分患者有帮助，所以医生需要判断这个药可能会对哪些患者有效、何时应该停药，这样才能控制费用，减轻毒性，让真正可能受益的患者继续用下去。
最后是样本的检测。因为FDA这次批准的这个适应症是基于生物标志物检测，而目前使用的都是实验室自建的方法，不同方法可能会有很大不同，所以检测的准确性尤为重要。
参考文献
