大家好呀，马上过年啦！让小编为您解读文献吧！本期解读的文献是一篇于年6月发表的综述性研究，题目为“COVID-19andInflammatoryBowelDiseases:RiskAssessment,SharedMolecularPathways,andTherapeuticChallenges”
这篇文章的影响因子并不高，但里面的部分观点其实和我们的主流认识是相反的，这也让我们需要好好思考以下几个问题：
（1）IBD患者自身的炎症水平较高，是否可以预防COVID-19的感染？
（2）使用免疫抑制剂是否会影响COVID-19的感染机率？
（3）使用生物制剂是否会影响COVID-19的主要受体ACE2的表达，进而影响感染风险？
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问题一：为什么IBD患者更容易受COVID-19的威胁？
我们已经知道IBD患者在感染方面的机率会增加，包括肺炎球菌，流感病毒感染以及其他感染并发症[1]。
IBD中目前使用的药物包括抗炎药（美沙拉嗪，皮质类固醇），免疫抑制剂（硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，甲氨蝶呤）和生物制剂（英夫利昔单抗和阿达木单抗-抗TNF，维多珠单抗-抗α4β7，乌司奴单抗-抗IL-12IL-23，Tocilizumab-抗IL-6R，Tofacitinib-抗JAK）。硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤或免疫抑制剂联合治疗的IBD患者和50岁以上的患者表现出机会感染的风险增加。对抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗与安慰剂进行比较的随机对照试验的荟萃分析发现，抗TNF治疗增加IBD患者机会感染的风险。维多珠单抗与呼吸道和肠道感染有关。结合当前疫情反复，入院可能增加感染风险。
乌司奴单抗使用便捷，注射方便，一年只需4次，且抗抗体产生率低，就目前而言应该是CD患者的最佳选择。
此外，最近的研究描述了与COVID-19相关的消化道症状（尤其是腹泻和腹痛）。另外，还有一例关于经内镜证实可导致急性出血性结肠炎并伴结肠损伤的SARS-CoV-2胃肠道感染的病例报道。
在重度COVID-19病例中更普遍存在诸如B型肝炎感染和肝损伤等消化系统疾病。冠状病毒通过血管紧张素转换酶2（ACE2）结合至靶细胞。可以在回肠，结肠和其他消化道部分，睾丸，肾脏，心血管和肺组织中发现ACE2的特别高表达。值得注意的是，研究表明，IBD患者肠道发炎与较高的ACE2表达有关，这可能有助于病毒进入。
最后，冠状病毒刺突蛋白与ACE2受体结合，是在宿主细胞表面发现的胰蛋白酶样蛋白酶的底物。胰蛋白酶样蛋白酶激活病毒刺突蛋白，从而启动病毒和宿主细胞之间的融合过程。已经发现几种粪便丝氨酸蛋白酶（包括胰蛋白酶样蛋白酶）增加了IBD的活性。
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问题二：RWE数据与当前专家观点是什么样的？
虽然IBD患者容易感染新型冠状病毒的预期结果是基于可靠的推理，但现实似乎并不能证实。
当前数据并未显示IBD患者存在更高的感染风险，更严重的后果或疾病进程的显着差异。
一项基于人群的回顾性队列研究比较了名IBD感染COVID-19的患者和未感染IBD的患者，发现COVID-19严重程度的风险相似。
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问题三：IBD患者的感染风险与正常人相似是否违反“常识”？
图IBD和SARS-CoV-2免疫病理之间的已知和可能的相互作用
3.1分子学机制。尽管SARS-CoV-2通过在IBD中表达更高的ACE2受体与细胞结合，但一项研究发现，结肠细胞中ACE2的表达与调节病毒感染，先天和细胞免疫的基因呈正相关，但与病毒转录，蛋白质翻译，体液免疫，吞噬作用和补体激活呈负相关。除表面结合的ACE2外，还有另一种游离形式的ACE2在血液中自由循环。已经显示出可溶性ACE2可以结合冠状病毒，与表面结合的ACE2竞争，从而防止病毒颗粒与细胞结合。研究表明，可溶性ACE2的活性在IBD中较高。这可能是IBD患者的保护因素。
CLEC4M编码的CDL是树突状细胞特异性ICAM-3捕获的非整联蛋白相关蛋白，已被描述为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）的替代受体。数据显示，CDL可以介导SARS-CoV感染，尽管程度不及ACE2。CDL在人肺的II型肺泡细胞上表达，但在肠道中也表达，两者都是冠状病毒感染的主要靶标。编码CDL的回肠CLEC4M被发现在克罗恩病（CD）中表达明显降低，提示CD患者可能对SARS-CoV-2具有保护作用。
冠状病毒和IBD之间的另一种分子相互作用可能与内质网（ER）应激有关。病原体以及自身免疫性疾病和炎性疾病均可诱发内质网应激，激活多种信号通路。响应内质网应激，真核翻译起始因子2（eIF2α）α亚基的磷酸化刺激了病毒蛋白。在SARS-CoV感染的细胞中发现磷酸化的eIF2α升高了四倍。相反，eIF2α在粘膜稳态中起着至关重要的作用，据报道，ER应激诱导的机制阻断了溃疡性结肠炎患者中eIF2α的磷酸化。
3.2治疗挑战。迄今为止尚不确定SARS-CoV-2是否由于局部病毒复制或随后的免疫系统反应而诱导严重病情的COVID-19。细胞因子和趋化因子的过度和延长反应，称为“细胞因子风暴”，由于免疫病理机制而导致较高的发病率和死亡率。TNF在“细胞因子风暴”免疫病理学中起关键作用。单核细胞巨噬细胞释放的TNF促进肺上皮和内皮细胞的凋亡，导致血管渗漏和肺泡水肿，从而导致缺氧。此外，由于T细胞在抑制过度活跃的先天免疫反应中起着重要作用，因此TNF介导的T细胞凋亡会导致过度的炎症反应。
冠状病毒特异性T细胞在病毒清除中也起着至关重要的作用。在一项研究中，TNF是唯一被中和的促炎细胞因子，小鼠受到SARS-CoV诱导的发病率和死亡率降低。值得注意的是，最近的研究表明抗TNF与COVID-19的风险显着增加或更严重的预后无关。因此，在COVID-19的情况下，IBD中的抗TNF治疗可能对患者有益。
乌司奴严重的机会感染率和结核病发生率很低，包括乙型/丙型肝炎病毒再激活。
用于IBD治疗的美沙拉嗪（一种抗炎药）和巯基嘌呤（一种硫代嘌呤）被确定为可用于SARS-CoV-2潜在治疗的假定药物。研究表明，硫嘌呤能够在体外抑制SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒的木瓜蛋白酶样蛋白酶。此外，一项全国范围的队列研究发现，硫嘌呤与COVID-19的风险增加无关。但是，由于临床研究表明可能存在肺毒性，因此在评估美沙拉嗪作为COVID-19的潜在药物时必须格外小心。
最后，尽管确定在IBD中使用皮质类固醇具有严重COVID-19的高风险，但一项研究表明，甲基强的松龙治疗可降低ARDS患者的死亡风险。在COVID-19中使用类固醇仍存在争议，必须谨慎解释可用数据。
总结
利用对SARS-CoV-2以及其他病原性冠状病毒免疫病理学的当前了解，证明了为什么IBD患者可能没有增加的感染风险或更严重的后果。但是，COVID-19是一种新型疾病，其作用机理可能与其他相关病原体不同，目前仍在研究中。当前的发现是否完全适用于IBD的SARS-CoV-2感染的发病机制，疾病易感性和治疗管理，还需要进一步探讨。
参考文献：
1.ClickB.,RegueiroM.Managingriskswithbiologics.CurrentGastroenterologyReports.;21(1):p.1.doi:10.
2.PopaIV,DiculescuM,MihaiC,Cijevschi-PrelipceanC,BurlacuA.COVID-19andInflammatoryBowelDiseases:RiskAssessment,SharedMolecularPathways,andTherapeuticChallenges.GastroenterolResPract.Jul10;:.doi:10.
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