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长期溃疡性结肠炎患者肠黏膜会发生癌变相关基因表达的改变
文献来源:JCrohnsColitis.May27;13(6):-
既往的观点和实践
作为炎性肠病(IBD)的的一种，溃疡性结肠炎(UC)在世界各地变得越来越普遍，包括马来西亚等亚洲国家。
在过去的二十年中，马来西亚的IBD发病率呈上升趋势，从每10万人-年0.07增加到0.69。
IBD的发病机制涉及遗传、肠道微生物和环境因素之间的复杂相互作用，导致肠黏膜免疫系统的异常慢性激活。
尽管经过数十年的努力，目前IBD的复杂发病机制仍尚未完全了解。IBD相关基因学的研究是目前的一个热点方向。
目前已经在IBD领域中进行了各种转录组学研究，包括通过基因表达来区分不同的疾病亚型。但迄今为止尚未探索疾病持续时间对基因转录的影响。
最近的一篇综述，详细讨论了IBD并发结直肠肿瘤的临床病理学和分子学特征，尤其是分析了IBD异形增生的形态、癌变的临床病理学特征。。
长期以来，结肠镜检查是监测IBD癌变的标准方案。但目前临床上还没有敏感的分子生物标志物，可以用于早期检测结肠炎相关结直肠癌。
面临的问题
病史较长的UC患者，炎症相关结直肠癌的风险上升，但目前尚不完全清除其中的分子机制，尤其是对其中关键的基因表达变化仍不清楚。
此外，UC患病时间延长会带来哪些肠黏膜基因的变化，和代谢通路的转变，仍需要更多基础研究的探索。
这项研究有什么新发现
这项研究选取不同疾病持续时间的UC患者，利用黏膜活检组织，检测肠黏膜基因的转录组学变化（包括基因表达和选择性剪接）。
研究者对32个结肠活检组织进行了转录组分析。其中11个活检组织来自UC病史≥20年的患者，21个活检组织来自短期病史≤5年的UC患者。
使用qPCR，来分析和验证癌变相关的基因。
分析结果显示，UC短病程和长病程的患者之间，有个差异表达的基因。
前10位上调的基因是HMGCS2、UGT2A3、B4GALNT2、MEP1B、GUCA2B、ADH1C、OTOP2、SLC9A3和LYPD8；
前10位下调基因是PI3、DUOX2、VNN1、SLC6A14、GREM1、MMP1、CXCL1、TNIP3、TFF1和LCN2。
除此之外，还分析了长病程UC患者基因表达通路的变化，包括：代谢途径、脂肪酸降解、缬氨酸\亮氨酸\异亮氨酸降解、过氧化物酶体和胆汁分泌相关通路，与结肠炎相关结肠癌（CAC）有关。
此外还发现，个基因在长期和短期UC患者之间，表现出个基因表达差异，和基因转录的选择性剪接差异。
因此，这项研究结果显示，与短期UC患者相比，患病时间较长的UC患者，肠黏膜基因表达水平、信号通路和基因转录选择性剪接过程发生了改变。
这些基因层面的改变，可能与长病程UC患者结直肠癌风险升高的机制有关。
启示和影响
这项研究鉴定了短病程和长病程UC患者的肠黏膜基因表达，发现两类患者基因表达的水平和信号通路存在明显的差异。
在表达上升的基因中，基因HMGCS2属于HMG-CoA合酶家族的蛋白质。该蛋白质是一种线粒体酶，是细胞代谢途径中起着关键作用
病史较长UC患者中基因HMGCS2高表达，提示炎症诱发的代谢途径的变化，可能在UC进展为结直肠癌的过程中发挥重要作用。
此外，这项研究发现长病史UC患者SLC6A14基因的表达下调。这一发现具有临床意义，因为SLC6A14基因参与人体的抗菌反应。
因此这一发现提示，随着UC病程的延长，微生物群落可能UC结直肠癌变的过程中也起着一定的作用。
就基因信号通路而言，之前的研究显示，脂肪酸代谢与炎症都与炎症相关结直肠炎有关。
丁酸和丙酸，难以消化的饮食纤维经肠道细菌代谢后产生的短链脂肪酸。目前的研究显示，丁酸盐可以改善葡聚糖硫酸钠[DSS]诱导的结肠炎。
此外，富含长链脂肪酸的饮食，也被证明可以在动物模型中促进炎症和结直肠癌。
这项研究从基因表达的层面，发现病史较长的UC患者肠黏膜，脂肪酸和代谢的信号通路方面，在基因的层面上已经发生了改变
这项研究中鉴定的具有差异表达的基因，不仅可以作为研究炎症相关结直肠癌机制的依据和线索，也有助于发现潜在的UC相关结直肠癌的生物标志物。
（本文仅供个人学习）
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