▼表1：因治疗相关不良事件导致不同ICIs（免疫检查点抑制剂）永久停药的比率
在临床试验中，由于研究设计的安全性考量，通常不会对出现严重毒性的患者恢复ICI治疗，这类患更多的是转换治疗手段或其他维持治疗。此外，即使严重的irAE得到控制并且机体免疫抑制作用逐渐减弱，许多肿瘤医师仍然犹豫或不愿意重新开始ICI治疗，这还取决于irAE的类型和等级，以及患者对免疫抑制治疗的综合情况等。有研究显示irAE发作之前具有客观反应的NSCLC（非小细胞肺癌）患者在再治疗队列和停药队列中的疗效相似，提示这些患者可能无法从ICI再挑战中受益；然而，在首次严重irAE时无客观反应的患者中，与仍中断治疗的患者相比，再次治疗后无进展生存期和总生存期（OS）有所改善，但研究患者数量有限（n=38），结论为时过早。由于再次挑战免疫治疗的风险与收益因素大都是未知的，这就使得重新启动（或不启动）免疫疗法的选择非常具有挑战性。irAE解决后重新ICI治疗的安全性文献回顾总结在严重的irAE发生后重新使用ICI大致有如下三种情况：
第一种，在具有临床相关性的两类免疫检查点抑制剂之间直接替换，如从抗PD-（L）1更换为抗CTLA-4，反之亦然相关;第二种，在irAE情况（接近）解决后，重新引入同类药物或恢复同一种ICI药物；第三种，为二级预防方案，即ICI与免疫抑制疗法同时使用（表2）。▼表2：相关回顾性研究对ICI再治疗后的irAE评估数据*对所有接受抗PD-1治疗的患者进行评估，而不仅限于那些患有严重irAE的患者。8％的患者出现了最初的3/4级irAE，被认为可能归因于PD-1抑制剂。
?研究仅评估患有间质性肺疾病的患者。
?48例患者（29％）因癌症进展或复发而重新开始ICI治疗，而例（71％）对ICI反应良好的继续维持治疗，或在irAE解决后恢复治疗。本研究仅评估免疫介导的腹泻和结肠炎。
§最高等级的初次结肠炎。
?其他实体癌类型包括头颈部，默克尔细胞癌，内分泌、肝胆、妇科、乳腺癌和胃肠道恶性肿瘤。
**两组抗PD-（L）1或抗CTLA-4恢复治疗的结肠炎复发严重程度分别没有观察到差异。
??肾细胞癌（6.5％）乳腺癌（2％），子宫内膜癌（2％），子宫宫颈癌（2％），卵巢癌（1％），胆管癌（1％），甲状腺癌（1％），前列腺癌（1％），胃癌（1％），间皮瘤（1％）和囊性腺样癌（1％）。
转换方案情况
相关学者对67名转移性黑色素瘤患者进行了回顾性分析，以评估在先前ipilimumab治疗出现严重irAEs情况后使用抗pd-1的安全性。在该队列中，大多数患者使用ipi发生严重毒性反应（76％3级，10％4级），其中42例（63％）伴有3/4级结肠炎（15例接受英夫利昔单抗治疗），3例（5％）3/4级肝炎（其中一例需要ATG治疗）、12名（18％）垂体炎。除垂体炎以外的所有irAEs在开始抗PD-1时均已解决。有趣的是，只有两名（3％）患者在抗PD-1治疗复发了相同的irAE，没有与治疗有关的死亡。在12例由ipi引起的垂体炎的患者中，只有1例患上了irAEs，为3级结肠炎，可通过口服泼尼松成功治疗。另一项回顾性研究评估了40例转移性黑色素瘤患者抗PD-1治疗失败后使用ipi的安全性和毒性（对所有接受抗PD-1治疗的患者进行评估，不仅评估那些具有高度irAE的患者）。最初，有8％的患者由于PD-1抑制剂的使用出现了3/4级irAE，而在之后接受ipi治疗的患者中，有35％出现了3/4irAEs。在这个队列中，腹泻或结肠炎是最常见的高级别irAE（发病率23％），发病较早，其次是肝炎、肺炎和脑炎；其中3名患者经历了3/5级肺炎，并且一名患者因这种治疗并发症而死亡，2例出现了严重的irAE（甲状腺功能低下，大疱性类天疱疮）。即使看似严重的ICI相关性肺炎的发病率似乎有所增加，在没有其他可用治疗方案的情况下，研究仍认为可以考虑从抗PD-1转向抗CTLA4疗法或从抗CTLA4转向抗PD-1疗法，尤其是通过经验丰富的团队，且许多情况都可以控制。唯一可用的前瞻性数据来自CheckMate-研究：转移性黑色素瘤患者被随机分配接受ipilimumab（每3周一次，共4次），然后接受nivolumab（每2w，共6个疗程），或先接受nivolumab，接着ipilimumab，在第25周的第二次治疗结束时对患者进行了评估。在此时间点上，各组间的3-4级irAEs无显著差异(nivo＞ipi为50%，ipi＞nivo为43%)。然而，正如预期的那样，先接受ipi的队列，更多的患者先出现3-4级irAEs(23%)，而先接受nivo的患者只有7%；与此相反，在第二个诱导期，接受nivo＞ipi中有更多的3-4级irAEs(52%vs28%)。停止治疗的最重要原因是两臂间的差异，对于nivo＞ipi组，毒性与疾病进展的停药关系分别为34%和26%；而ipi＞nivo组，毒性与疾病进展的比率分别为17%和56%，这表明ICI的排序对irAEs的停药率有影响。还有一点，当考虑从一类ICI到另一类ICI的顺序时，相对较长的半衰期以及外周血T细胞的受体占据时间，可能要持续长达2个月的情况是需要重点考虑的。因此，在此受体占有期内换药时，可能等同于同时给予这些药物并诱导irAEs的机会增加。然而，尚无法获得先先前接受ICI联合治疗与序贯治疗相比的随机对照试验的毒性数据。irAE治疗后的再挑战情况
一项针对80位患者的研究回顾性评估了在ICI联合治疗伴有严重毒性导致停药的患者中恢复抗PD-1单药治疗的安全性。在这一队列中，导致中断联合治疗的irAEs包括结肠炎（41％），肝炎（36％）和肺炎（4％），在这些患者中，有77名（96％）接受了CS（corticosteroids，糖皮质激素），21％的患者接受了额外的免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）。所有接受抗PD1治疗的患者中，40名（50％）患者经历了任何级别的irAE，其中14名（18％）具有3–5级毒性，24名（30％）患者停用抗PD1，仅有14例（18％）存在复发性irAE。具有神经毒性（n=2），葡萄膜炎（n=2）和ITP（n=1）的患者没有复发。相反，肝炎（29例患者中有5例复发，占17％），胰腺炎（2例中有2例，占％），肺炎（3例中有1例，占33％）和肾炎（2例中有1例，占50％）的复发率更高。单药治疗后仅发生一例致命的史蒂文斯-约翰逊综合症，不过，许多毒性并没有通过活检证实，因此不排除其他引起的功能异常的原因。有趣的是，与其他irAE相比，结肠炎复发的可能性较小（6％对28％）。值得注意的是，类固醇逐渐减少的持续时间，最初的irAEs的严重性以及使用其他免疫抑制剂并不能预测再挑战ICI后的毒性，尽管在恢复PD-1时仍接受类固醇治疗的患者有更高的毒性发生率（55％vs31％）。而与抗“pd-1样”毒副作用（如肝炎，肾炎，胰腺炎和肺炎之类）相比，很少有“ipi样”毒副作用(包括结肠炎和垂体炎)患者在抗PD-1治疗后复发。另一项研究评估了例ICI恢复后免疫相关的IMDC（免疫介导的腹泻和结肠炎）复发情况：最初的ICI治疗中47％的患者使用PD-（L）1抑制剂，28％使用CTLA-4抑制剂，25％使用联合治疗。其中75%的患者接受了内窥镜评估，这意味着25％的患者没有诊断出IMDC及其严重程度（溃疡，结肠受影响程度）。在该队列的名患者中，32例恢复CTLA-4治疗，例恢复抗PD-（L）1治疗；IMDC复发57例（34％），其中抗CTLA-4％占44％，抗PD-（L）1占32％。此外，这些患者中有47名（82％）需要进行免疫抑制治疗，并且所有患者都需要永久停用ICI。大多数患者（70％）发展为2级腹泻，其中54％经历1级结肠炎，并且没有irAE相关的死亡率。另外一些更小型的回顾性研究，也体现了不同程度的新发irAEs或原irAE的复发，但大多数情况下，是可控的。在Lambotte等人的研究中，与irAE复发显着且独立相关的唯一因素是开始治疗与出现首次irAE之间的时间：经历复发的患者这种间隔时间更短（9周vs15周）。根据这些研究，可以认为先前患有ICI相关结肠炎或垂体炎的患者经过仔细的评估和讨论后，有可能恢复抗PD-1治疗。在决定恢复ICI时，必须仔细考虑原始IMDC的严重性，因为对于4级IMDC，需要多种药物治疗结肠炎的患者，这与轻度结肠炎的患者不同。同时使用免疫抑制剂的再挑战情况
对于第三种情况，可用数据仍然非常有限，但是已经发布了有趣的报告。在一项针对14例最初患有严重ICI相关性结肠炎的患者的研究中，在IMDC解决后恢复ICI，其中8名患者在接受ICI的同时接受了VDZ，另外6名没有。
在ICI恢复后，使用VDZ的IMDC复发率显著低于未使用的（分别为12.5％和50％）。此外，通过二级预防获得的这一比率明显低于先前在其他研究中未进行预防的报道的比率，估计约为35％–40％。尽管无法从这三个小型研究得出明确的结论，但VDZ显然在IMDC中具有活性。
所有这些研究的结论是，对于严重的反复发作或明显的irAE，缺乏可靠的预测和预后因素。此外，危险因素尚不清楚，并且在各个研究中都是不一致的，这限制了ICI再挑战和二级预防策略得出任何正式的结论和建议。但是，在许多患有严重初始irAE的患者中，可以考虑恢复ICI，尤其是在没有治疗替代方案的情况下，在这种情况下，应根据跨学科的专业知识做出治疗决策。
在常规实践中，重度irAE患者通常选择ICI永久停药，实际上，理想情况下，仅在没有危及生命，对免疫抑制敏感且理想地解决（或至少良好控制）初始irAE的患者中，尝试用单药ICI进行再挑战。
相比之下，严重的心血管，神经/肌肉或其他真正威胁性的irAE的发生应引起对ICI再暴露的更高
