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溃疡性结肠炎治疗的新策略
文献来源:ExpertRevClinImmunol.Oct;13(10):-
溃疡性结肠炎（UC）是以结肠黏膜炎症为特征的一种肠道炎性疾病。由于UC很少发展出瘘管和脓肿，其它并发症的发生率也相对较低，因此尽管都属于炎症性肠病(IBD)，但通常认为UC不如克罗恩病（CD）严重。
但事实上，UC对患者生活质量的影响与CD类似，而且比其他更常见的免疫疾病（如类风湿性关节炎或哮喘）更严重。
在过去的15年中，大量创新药物和生物制剂的问世，使得UC的药物治疗方案出现了重大变化。
随着新的研究不断涌现，生物制剂和常规药物的最佳使用方式也在不断发展。
此外，新的UC治疗策略也正在发展，包括新的治疗目标和小分子药物的加入，这些进展如何改变目前的治疗模式，我们将拭目以待。
一、当前UC的治疗方式
目前，UC的治疗基于四种基本药物类别：氨基水杨酸盐（5-ASA）、激素、免疫抑制剂和生物制剂。
最合适的药物类别和给药途径，主要取决于病变范围、严重程度、治疗时间和既往药物史。
1.疾病范围
在诊断时应评估UC病变范围，分为：直肠炎、左半结肠炎或广泛性结肠炎。
对于病变局限于直肠的轻度或中度活动性UC患者，局部使用美沙拉嗪仍然是一线治疗选择。
而对于左半结肠炎或广泛性结肠炎患者，使用口服+局部5-ASA是主要治疗方法。对5-ASA无效的患者，应当使用局部（直肠炎）或全身性糖皮质激素治疗。
5-ASA和糖皮质激素难以治疗的患者，需要使用免疫抑制剂和/或生物制剂治疗，这与病变范围无关。
2.疾病严重程度
(1)轻度至中度活动性UC
美沙拉嗪(5-ASA)是治疗UC轻度肠道病变的一线治疗，优于安慰剂，可达到临床和内镜缓解。
轻度至中度UC患者，使用美沙拉嗪治疗的总缓解率约为60％。
在左半结肠炎和广泛结肠炎中，口服联合局部5-ASA优于口服5-ASA单独治疗，每日一次与分次服用疗效相同，与5-ASA制剂类型无关。
5-ASA维持治疗期间出现临床复发的患者，需要接受更高剂量的5-ASA治疗才能达到缓解。
对于5-ASA治疗失败或不耐受的患者，主要的治疗方法是口服糖皮质激素。
尽管激素治疗可以使60-70％的患者达到缓解，但激素无法维持治疗，并且副作用较高。因此，激素只能用于UC患者诱导缓解。
为了尽量减少使用全身激素，从而减少副作用，已经开发出新的局部激素制剂，在结肠中局部释放并快速清除。
这类新型局部激素包括布地奈德MMX和二丙酸倍氯米松，代表了比传统全身性激素更安全的替代品，治疗UC患者的缓解率比安慰剂或美沙拉嗪(5-ASA)更高。
美沙拉嗪和激素均疗效不佳的患者，可选择免疫抑制剂、生物制剂或手术治疗。
除了激素治疗失败之外，5-ASA维持治疗下频繁复发的患者，以及环孢素/他克莫司有效的患者，应考虑使用硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤治疗。
硫唑嘌呤比5-ASA可以更有效地诱导UC患者无激素缓解，达到临床应答或临床缓解，实现内镜缓解，并长期维持缓解。
关于甲氨蝶呤(MTX)诱导和维持UC缓解的效果，目前的数据很少。
之前一些观察性研究表明，接受20-25mg甲氨蝶呤注射治疗的UC患者，仅有部分达到缓解。
目前仍没有足够的证据支持推荐MTX用于UC的维持缓解。
对于免疫抑制剂治疗失败的患者，应考虑使用生物制剂和/或手术。
将抗-TNF药物引入UC的治疗，是医学的重大进步。
随机对照试验和荟萃分析证实，抗-TNF药物可有效诱导和维持临床缓解、黏膜愈合，降低住院率，改善患者的生活质量。
在ACT-1和ACT-2临床试验中，与安慰剂相比，英夫利西单抗可使UC结肠切除术的风险降低7％。
阿达木单抗ULTRA-1和ULTRA-2研究证实了对UC治疗的有效性，但未显示出长期缓解和维持治疗中结肠切除手术风险的降低。
但综合性的荟萃分析报道显示，临床试验中抗-TNF生物制剂降低了UC结肠切除手术的需求（OR=0.67）。
替代抗-TNF药物，可作为激素或免疫抑制剂失败UC患者的一线或二线生物制剂是维多珠单抗（Vedolizumab）。
与抗-TNF药物的作用机制不同，维多珠单抗是针对α4β7整合素的人源化单克隆抗体，阻断淋巴细胞募集到肠道中。
GEMINII研究证明了维多珠单抗诱导和维持中-重度UC缓解的有效性。
在治疗第6周时，维多珠单抗的应答率为47％，显著高于安慰剂25.5％（p0.）。在治疗第52周时，维多珠单抗的临床缓解率为42％，显著高于安慰剂16％（p0.）。
此外，接受维多珠单抗治疗的患者，黏膜愈合率和无激素临床缓解率更高。
随后的一项纳入名UC患者的荟萃分析也得出类似结论，维多珠单抗是中-重度UC诱导和维持治疗的有效药物。
另外，维多珠单抗具有突出的安全的特征。
在例治疗长达5年的UC患者中，维多珠单抗不增加严重感染或机会性感染的风险，没有观察到进行性多灶性白质脑病的病例，恶性肿瘤的发生率也与普通IBD患者相同。
与其它药物相比，单克隆抗体具有更复杂的药代动力学特征，药物浓度与剂量通常不具有线性关系。
影响生物制剂清除的因素包括：代谢、靶点结合、细胞摄取和免疫原性（抗药抗体）。
目前已证实，生物制剂的免疫原性与血清药物浓度降低和疗效丧失存在相关性。已经提出了几种应对药物失应答的监测方案。
对于英夫利西单抗失效且可检测到抗药物抗体的患者，增加剂量仅获得17％的应答，而转换为另一种抗-TNF药物的应答率为92％。
也就是说，具有高滴度的抗药物抗体的患者，增加相同药物剂量的效果不佳，转换为另一种相同作用机制药物可能会恢复临床应答。
在抗药抗体水平较低的情况下，可以选择增加剂量，因为这些患者增加药物剂量后的更有可能恢复疗效。
在失效时药物谷浓度并不低的患者，不建议增加剂量或改变另一种相同机制的药物，需要转换其它不同作用机制的药物。
(2)急性重度溃疡性结肠炎（ASUC）
急性重度UC是一种可能危及生命的疾病。
所有患有重度结肠炎的患者，都应该住院以确认诊断、排除感染（巨细胞病毒，肠杆菌和艰难梭菌）并接受强化治疗。
在住院期间，所有患者都应接受足量的静脉输液、营养支持和低分子量肝素用于血栓预防，并停止任何可能导致结肠扩张的药物（即抗胆碱药、止泻药、非甾体类抗炎药和阿片类药物）。
此外，任何电解质异常和贫血都应该及时得到纠正。
静脉注射糖皮质激素仍然是重度UC的一线治疗方法。目前的指南建议静脉注射mg氢化可的松4次/天，或甲基强的松龙60mg/天。
2/3的患者会对静脉激素产生充分的应答，约1/3的患者需要接受进一步挽救治疗。
应在静脉激素治疗的第3天，评估患者的治疗反应。对于激素不应答的患者，治疗选择包括：环孢菌素、他克莫司、英夫利西单抗或手术。
对于静脉激素抵抗的UC患者，药物治疗是首选的二线治疗方法，目前证据最多的是环孢菌素和英夫利西单抗。
比较环孢菌素和英夫利西单抗挽救治疗的研究显示，两种药物对UC挽救疗法的有效性方面相似，没有显著差异。
但对于重度UC患者，英夫利西单抗治疗需要更高的剂量。因为高炎症负担、低白蛋白水平和肠腔药物流失，可能导致常规剂量英夫利西单抗浓度不足。
此外，CRP水平较高也对英夫利西单抗的血清浓度具有强烈的负面影响。
在这种情况下，重度UC患者可能需要翻倍剂量达到10mg/kg，以实现重度UC患者的缓解。
如果挽救治疗失败，在患者、消化科医生和结肠直肠外科医生讨论后，某些病例也可以考虑使用英夫利西单抗或环孢菌素作为三线治疗。
但非常重要的是，药物治疗无效的患者必须及时接受手术。
3.UC治疗失败的标准
UC治疗中的常见错误，是药物使用的剂量不足，以及证明药物无效后依然延长该药物的治疗。
在做出当前治疗失败的结论之前，重要的是排除其它原因（例如感染和CMV结肠炎），评估患者对治疗的依从性，并尽可能优化治疗剂量。
对于5-ASA，建议用于诱导直肠炎缓解的剂量为栓剂每天1g，轻度至中度左半结肠炎或广泛结肠炎患者，建议口服5-ASA≥2.4g/天+灌肠≥1g/天。
对于中度UC患者，较高剂量4.8g/天诱导缓解受益更多。
维持缓解期间，直肠炎患者5-ASA推荐剂量为3g/周，对于左半结肠炎或广泛结肠炎患者为2g/天。
5-ASA治疗失败的定义为：在≥4g剂量下治疗4-8周仍然症状持续。
对于糖皮质激素，口服泼尼松的推荐剂量为40-60mg/天，在6-12周内逐渐逐渐减量。
对于急性重症结肠炎的治疗，建议静脉注射mg氢化可的松每日4次，或甲基强的松龙60mg/天。
激素治疗失败的定义为：泼尼松龙0.75mg/kg/d剂量下治疗4周仍然持续存在疾病活动。
激素依赖性UC的定义为：3个月内不能将激素剂量降低至泼尼松龙10mg/d，或者在减停激素后3个月内复发。
对于急性重度UC患者，静脉激素治疗第3天缺乏临床应答，应视为治疗失败。
硫唑嘌呤的推荐剂量为每天2.5mg/kg。巯嘌呤治疗失败的定义为：足剂量治疗至少3个月仍然持续存在疾病活动或复发。
抗-TNF药物治疗失败，可表现为原发无效或继发失效。
原发无效或继发失效尚没有统一的定义，但普遍认为原发无效是指：在诱导治疗期间缺乏临床体征和症状改善。
继发失效的定义为：诱导治疗有应答但随后在维持治疗期间失去应答。
应在治疗开始后的第14周左右，评估抗-TNF药物治疗的原发应答。诱导治疗后临床恶化的患者必须考虑失效的可能性，应通过内镜检查评估疾病活动。
无论是原发无效还是继发失效，都应评估药物浓度和抗药物抗体的存在。
如果药物浓度不足且不存在免疫原性，应通过增加剂量或缩短给药间隔，来优化抗-TNF药物疗法。
关于维多珠单抗强化治疗效果的数据较少，与抗-TNF药物相似，药物浓度较高的患者的应答和缓解率更高。
维多珠单抗的强化治疗方案如每4周毫克，但仍需要更多研究以确定强化治疗方案的潜在效果。
未完待续，敬请期待本文下半部分：治疗目标以及未来5年的思路
（本文仅供个人学习）
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