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英夫利西单抗清除率上升可能导致激素抵抗急性溃疡性结肠炎治疗失败
文献来源：JCrohnsColitis.May25;12(6):-.
既往的观点和实践
激素抵抗急性溃疡性结肠炎（UC）患者，有相当比例会发生治疗失败。
对于这类患者，英夫利西单抗（IFX）是一种抗-TNF药物。既往的研究显示，中度至重度UC和CD患者在接受激素或免疫抑制剂治疗失败后，使用IFX治疗是有效的。
尽管抗-TNF药物有效，但仍有相当比例的患者在治疗过程中发生失效，其中一个可能的机制是血液中IFX清除速度增加，从而导致药物浓度的降低。
虽然有研究报道UC和CD患者的IFX的药物半衰期（T1/2）相似，但两个疾病之间的药代动力学（PK）确实存在差异。与CD患者相比，有更多UC患者在维持治疗期间无法检测到IFX谷浓度。
UC疾病严重程度，可能是影响IFX的药代动力学特征的一个重要因素。既往的研究显示，与中度活动性的UC患者相比，激素难治性急性重度UC患者治疗开始后的第14天，血清IFX的药物浓度更低。
面临的问题
虽然IFX是治疗急性重度UC的重要治疗药物，但目前还难以判断哪些患者可能会出现治疗无效或失应答。
有研究显示在UC和CD患者中的IFX浓度存在差异，重度UC患者IFX的治疗应答率更低，提示IFX的药代动力学因素，可能是导致治疗失败的重要原因。
但遗憾的是，目前关于激素抵抗急性UC患者的IFX药代动力学数据仍然很少，尤其缺乏诱导治疗期间IFX的药代动力学数据。
在激素抵抗急性UC患者的诱导治疗期，IFX的药代动力学特征究竟如何？与药物清除相关的影响因素有哪些？诱导期IFX的药代动力学特征与诱导和维持治疗结局又存在什么样的关系？这些都是目前急需解决的问题。
这项研究有什么新发现
这项研究开发了一个群体药代动力学模型。研究对象为开始IFX治疗的急性激素抵抗性UC患者（中位Mayo评分11分）起始中位激素用量是50mg强的松龙（IV或口服）。
研究收集了36例UC患者的诱导期药物浓度，进行群体药代动力学分析。并测定IFX和IFX抗抗体（ATIs）的浓度。
结果显示，患者第14周的临床应答率和第54周的无激素缓解率，分别为78%（28/36）和53%（19/36）。
IFX的有效半衰期（T1/2）和清除率（中位数）分别为8.42天和0.50L/天。
诱导治疗期IFX半衰期较长的患者，和药物清除率较低的患者，第14周的临床应答率（P=0.）和54周的无激素缓解率（P=0.）更高。
由此可以得出，对于激素难治急性UC患者来说，血液IFX药物清除率增加，确实与治疗失败存在相关性。
这些数据提示我们，对于激素难治急性UC患者，在常规方案失败后如果使用IFX治疗，应当使用加速诱导治疗方案。
启示和影响
这项研究分析了激素难治急性UC患者中的IFX药代动力学特征。研究证实，与中度活动性UC患者相比，激素难治急性UC患者IFX的清除速率显著增加，且药物半衰期更短。
同时，也提示诱导治疗期IFX半衰期降低和清除率上升，与诱导和维持治疗失败存在相关性。
既往有研究评估了IFX的药代动力学特征。一项随机对照试验显示，中度UC患者IFX的半衰期约为14天。另一项类似研究显示，IFX的半衰期为12.4天。
这项研究的UC患者病情更严重，数据显示IFX的有效半衰期仅为8.42天，显著低于之前的报道。这表明与中度UC患者相比，急性重度UC患者第14天的IFX谷浓度显著更低。
因此，IFX清除率的上升可能反映了疾病炎症负担加重，进而影响IFX药物半衰期。
抗-TNF单抗的药代动力学和药效学特征是复杂的，抗体结构、靶抗原的特性、患者和疾病相关因素，都会产生影响。
虽然目前还不清楚影响IFX的药代动力学的决定因素，但已发现多种因素能促进IFX的清除率，例如：疾病的炎症负担（基线TNF水平高）、低白蛋白、高体重、存在康康提、没有同时使用免疫抑制剂等。
与以前的数据一致，这项研究证明血清白蛋白降低和CRP浓度升高，会促进IFX清除率增加，降低药物半衰期。
另外，药物抗抗体的出现，也会增加药物清除率，影响药物与靶抗原的结合。
这项研究发现，IFX抗抗体的存在会显著提高药物清除率。
抗抗体刚刚开始出现时，对药物清除率的影响很小，但是这种影响随着时间的推移而逐渐增加，并且在维持治疗阶段产生重要影响。
重要的是，这项研究发现诱导期IFX的药代动力学参数，与诱导和维持治疗的结局存在相关性。
在诱导期IFX的清除率上升或半衰期缩短，会显著影响诱导期（第14周）的临床应答，和维持期（第54周）的无激素缓解。
尽管这项研究的结果提示，IFX加速强化给药可能会改善激素难治急性UC患者的结局，但需要注意的是，目前还不能证明二者存在因果关系，只是存在相关性。
总的来说，这项研究的数据，支持激素难治急性UC患者在常规药物无效时，可以选择加速强化IFX诱导治疗方案。
未来值得进一步进行前瞻性研究，正式比较“加速强化”和“常规”IFX给药方案的疗效和安全性，并确定最有可能受益于这些治疗策略的患者类型。
（本文仅供个人学习）
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